张宁，魏宇晨，曲璇正规在线股票配资，康琳*，刘晓红
*通讯作者
本期介绍北京协和医院老年医学科张宁等2024年6月发表于Cureus Journal of Medical Science杂志的病例报道：A Case Report of an Elderly Patient With Cushing’s Disease and Multiple Chronic Conditions
【摘要】库欣病（Cushing’s Disease，CD）是一种由持续性皮质醇增多引起的罕见疾病，可引起多系统并发症。老年人常合并多种慢性病及老年综合征，多病共存现象进一步增加了老年库欣病患者的诊断与治疗难度。本文报道一例以慢性阻塞性肺疾病急性加重起病的老年库欣病患者，探讨老年库欣病的发病特点及治疗策略，为相关临床病例的综合管理提供思路。
01
╱ 病例介绍 ╱
病例1
患者女性，72岁，因“间断咳嗽、喘憋20年，加重伴周身水肿8天”于2024年1月31日收入北京协和医院老年医学科病房。患者20年前起每年深秋及冬季间断出现气促、咳嗽、咳痰及喘憋，曾于当地医院诊断“慢性支气管炎”，症状发作时予抗感染治疗症状可缓解。2024年1月22日患者受凉后出现憋喘，伴咳嗽、咳黄白痰，活动耐量明显下降。1月24日就诊当地医院，查血常规：WBC 10.95×109/L，NEUT% 85.84%；胸部CT：右肺上叶片状密度增高影、左肺上叶条片状密度增高影。考虑“肺部感染”，予头孢曲松2g iv×4d及布地奈德吸入，症状无明显缓解，憋喘逐渐加重，仅能床旁活动，夜间端坐呼吸，并逐渐出现周身水肿，患者同期出现双下肢无力，无肢体麻木、鼻唇沟消失、失语、心悸、胸闷，查血钾：2.48mmol/L，予口服补钾治疗后血钾上升至3.79mmol/L，双下肢无力好转。既往史：高血压病史20余年，否认糖尿病史。个人史：长期居住于内蒙古呼伦贝尔郊区，冬季平均气温-30℃；吸烟30年，10-20支/日；生活中长期接触炭火、煤烟，否认糖皮质激素类药物服用史。入院查体：P 92次/分，BP 140/87mmHg，SpO2 89%@RA，BMI 33.9kg/m2，腹型肥胖，锁骨上脂肪垫（±），水牛背（+），全身皮肤菲薄，未见紫纹，双侧腋窝皮肤色素沉着，双上肢可见散在瘀斑（图1），粗测视力及视野正常，胸骨及肋骨无压痛，舌体胖大，可见齿痕，伸舌居中，无震颤。桶状胸，双肺呼吸运动对称，双肺可闻及以呼气相为主的双相哮鸣音，双下肢肌力Ⅴ-级。老年综合评估：日常生活活动能力（ADL）4分，工具性日常生活活动能力（IADL）3分；NRS-2002 2分；优势手握力15.1kg；Fried评分3分（提示衰弱状态）。
图1患者入院时体征
A. 无明显满月脸表现；B. 水牛背；C. 皮肤菲薄、可见瘀斑；D. 腹部脂肪堆积，无腹部皮肤紫纹
入院后完善辅助检查：血常规：WBC 7.70×109/L，NEUT% 77.3％，HGB 113g/L，PLT 176×109/L；D-Dimer 2.15mg/L FEU；hsCRP 6.69mg/L↑；血脂：总胆固醇4.72mmol/L，总甘油三酯1.81mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）2.49mmol/L；HbA1c 7.8%；TB细胞亚群：CD4+ T% 29.7%，CD4+ T# 249/μl，CD8+ T# 194/μl；双下肢深静脉超声：未见血栓形成；胸腹盆增强CT：胸廓前后径增大；右肺中叶多发斑片、实变影，部分呈团块样，伴空气支气管征阳性；双肺下叶多发斑片、索条影，支气管多发狭窄；增强扫描右肺下叶远端肺血管影较对侧略减少；主肺动脉干增宽；CT肺动脉造影：右肺下叶背段肺动脉低密度充盈缺损，慢性肺栓塞可能；肺功能：阻塞性通气功能障碍（FEV1/FVC=55%），弥散功能减低；舒张试验阴性。
内分泌相关检查：2024-02-01测清晨血皮质醇17.1μg/dl，血ACTH 93.9pg/ml，24小时尿游离皮质醇（24hUFC） 3485.0μg/24h（留尿当天口服1.5mg地塞米松）；2024-02-18复测血总皮质醇（8AM）65.5μg/dl，（0AM）51.800 μg/dl，血ACTH 192.0pg/ml，24hUFC 3579.8μg/24h；垂体平扫+动态增强核磁：垂体菲薄，部分空泡蝶鞍；奥曲肽显像：未见明显异常；IPSS+DDAVP兴奋试验：左侧中枢/外周ACTH比值基线 1.47，DDAVP兴奋后比值6.43（表1）；垂体高分辨MRI：垂体左翼可见一类圆形T1相低信号腺瘤（图2）；骨代谢相关：T-25OHD 6.0ng/ml，β-CTX 1.15ng/ml，PTH 98.9pg/mL，TP1NP 16.5ng/ml，骨密度（T值）：腰椎L1-L4 -0.7，股骨-1.7；垂体前叶功能评估：甲功：TSH 1.294μIU/mL，FT4 1.00ng/dl，FT3 2.26pg/ml；性激素六项：FSH 1.56IU/L（绝经期参考值＞40IU/L），LH ＜0.2IU/L（10.87-58.64IU/L），PRL 7.1ng/ml（＜30ng/mL），P 1.24ng/ml（＜0.78ng/ml），E2 36pg/ml（＜25pg/ml），T 0.68ng/ml（0.10-0.66ng/mL）；胰岛素样生长因子IGF-1 65ng/ml。
表1患者IPSS+DDAVP实验结果（单位ng/L）
北京时间周四（3月14日）晚，日本时事通讯社突发爆料称，日本央行计划在3月会议上结束负利率政策。
（日经225指数周线图，来源：TradingView）
图2. 患者垂体高分辨MRI表现
A. 垂体左翼类圆形T1相低信号腺瘤；B. 矢状位示空泡蝶鞍
入院后治疗：（1）呼吸系统：结合患者胸部影像学、肺功能及既往长期大量吸烟史，考虑肺部感染继发COPD急性加重（AECOPD）。予布地格福吸入治疗，口服乙酰半胱氨酸联合桃金娘油祛痰，并请康复科会诊指导进行主动循环呼吸及排痰训练；针对肺部感染，予头孢克洛0.375g bid联合莫西沙星0.4g qd口服抗感染治疗（疗程2周）。患者喘憋症状消失，咳嗽、咳痰明显减轻。患者入院时存在双下肢对称性可凹性水肿及周身水肿，考虑COPD继发右心衰竭，予呋塞米20mg qd联合螺内酯20mg qd利尿治疗，同时予低流量吸氧，监测体重由85kg下降至80kg，周身水肿基本消退。（2）库欣病方面：目前公认的一线治疗是经鼻蝶窦入路垂体瘤切除术，但因患者心肺功能差，合并肺部感染，全麻手术风险较大，且患者垂体MRI提示空泡蝶鞍，术中发生脑脊液漏可能较大，结合患者及家属意愿，暂不行手术治疗。加用米非司酮（25mg tid起始，逐渐加量至50mg tid）拮抗糖皮质激素治疗，患者无恶心、呕吐、纳差等消化道不良反应。（3）患者入院CTPA提示右肺下叶背段肺动脉低密度充盈缺损，考虑慢性肺栓塞，加用利伐沙班15mg/d抗凝治疗。（4）患者入院查CD4+ T细胞绝对值显著减少，处于免疫抑制状态，加用复方新诺明1# qd预防机会性感染。治疗1月后患者病情平稳，顺利出院。
02
╱ 讨论╱
库欣综合征（Cushing's syndrome，CS）是各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致疾病的总称。其中最常见的病因为垂体分泌过多的促肾上腺皮质激素（ACTH）而引起下游肾上腺皮质分泌亢进，此类型的库欣综合征又称为库欣病（Cushing's disease，CD），占CS患者总数的70%左右[1]。
本例患者以肺部感染继发AECOPD起病，病程中出现双下肢无力，血生化提示低钾血症、高皮质醇状态，由此考虑库欣综合征。库欣综合征的诊断主要依靠典型临床表现及实验室检查结果，后者包括午夜唾液皮质醇水平、24小时尿游离皮质醇（UFC）水平、过夜小剂量地塞米松抑制实验[2]。本例患者入院后完善24小时尿游离皮质醇水平显著升高，需要注意的是，患者初次留尿当日因完善增强CT检查曾服用1.5mg地塞米松，结果显示皮质醇分泌仍不被抑制，提示皮质醇自主分泌性强，更符合库欣综合征特点。
CS根据ACTH水平可分为ACTH依赖性库欣综合征及ACTH非依赖性库欣综合征，前者ACTH水平多＞20pg/ml，后者ACTH水平多＜10pg/ml。结合患者ACTH（8AM）54.1pg/ml，考虑ACTH依赖性库欣综合征诊断明确。ACTH依赖性病例中最常见的病因是库欣病，其次是异位ACTH综合征（ectopic ACTH syndrome，EAS）。EAS的异位分泌肿瘤来源多为肺，如小细胞肺癌、肺类癌等，而患者入院后完善胸部增强CT并未见可疑病灶，故首先考虑库欣病可能。进一步完善垂体平扫+动态增强核磁提示垂体菲薄，空泡蝶鞍，未见到明确的肿瘤性病灶。进一步完善双侧岩下窦采血（bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS）。岩下窦静脉是垂体分泌激素的引流静脉，在库欣病患者中，岩下窦静脉中ACTH含量显著高于外周静脉ACTH水平，故计算中枢和外周（inferior petrosal sinus sampling/peripheral，IPS/P）ACTH浓度之间的比值可协助库欣综合征的定位诊断。醋酸去氨加压素（deamino arginine vasopressin，DDAVP）通过结合垂体瘤表面受体，刺激其分泌ACTH，在BIPSS实验同时进行DDAVP激发可以增加诊断的特异度和敏感度。目前国际推荐使用ACTH的IPS/P比值≥2（激发前）、IPS/P≥3（DDAVP激发后）的切点来诊断CD；对上述切点诊断阴性但临床仍怀疑CD，北京协和医院内分泌科2023年提出新的诊断切点：即激发前IPS/P≥1.4，激发后IPS/P≥2.8，诊断CD具有良好的敏感性和特异性[3]。本例患者满足诊断新切点，故库欣病诊断明确。后续完善了垂体高分辨核磁，提示垂体左翼腺瘤，证实了此前的推测。
库欣综合征的临床表现主要包括：1. 糖脂代谢紊乱：皮质醇能抑制外周组织对葡萄糖的摄取利用，并促进糖异生，使血糖水平升高，同时易合并胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），并干扰脂质代谢，促进脂肪合成；2. 水盐代谢紊乱：皮质醇可以保钠排钾，发挥类盐皮质激素作用，导致水钠潴留，同时增加尿钾排出，引起血压升高、血钾降低；3. 骨代谢异常：高皮质醇血症促进尿钙排泄，还可促进破骨细胞活性导致骨量减少、骨质疏松，增加骨折风险；4. 机会性感染：高皮质醇血症状态可抑制免疫系统，易发生机会性感染；5. 出凝血事件：库欣综合征患者血液呈高凝状态，静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的发生率比一般人群高出18倍[4] 。VTE风险的增加与凝血因子Ⅷ、Ⅸ、血管性血友病因子、纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平升高有关。本患者入院后CTPA提示慢性肺栓塞，考虑与Cushing病继发的高凝状态有关；6. 垂体其他前叶功能减退：垂体瘤可压迫正常垂体组织，导致其他垂体功能减退，以前叶功能减退最为常见，本患者TSH、IGF-1水平未见异常，LH、FSH水平降低，不除外肿瘤压迫所致。
老年人的库欣综合征发病率低，相关研究较少。Amodru等的多中心研究发现库欣综合征中的老年患者占比少，在研究总共纳入的1972名CS患者中，老年患者（≥65岁）占比仅为9.8%（175/1972），其临床表现缺乏皮质醇过量的典型特征，但多病共存、合并肌肉力量减退的比例增加[5]。QIAO等的单中心研究显示，在纳入的545例库欣病患者中，老年起病（≥60岁）的仅有45例（8.3%）[6]。老年人库欣综合征病例多为偶然发现。随着年龄增长，老年人体内脂肪水平增加，肌肉纤维萎缩，肌肉质量减少；老年人对钙的生物利用率降低，加之调控钙代谢的甲状旁腺素和维生素D合成不足，使机体更容易缺钙，骨总矿物质减少，使骨质变松变脆，易发生骨折；同时脂肪合成酶的活性增强，而分解酶的活性降低，导致脂肪积累增多；此外，在衰老过程中，氨基酸转化速度明显变慢，蛋白质合成代谢降低；皮肤自然老化的特征亦包括皮肤变薄、干燥、细小皱纹、弹性降低、色素异常沉着等。上述特点均使老年库欣综合征的临床表现很难与正常衰老相鉴别[7]。
对于各种原因所致皮质醇分泌过多的老年人来说，很难在初诊时就考虑其存在高皮质醇血症状态，因为老年人群可以存在皮质功能亢进的相关症状，包括：皮肤变薄、肌肉萎缩、容易瘀伤、伤口难以愈合、肥胖、糖尿病、高血压和骨质疏松等。而另一些库欣综合征的典型表现，如多血质面容、皮肤紫纹、向心性肥胖等，在老年患者中往往缺乏[6]。因此，老年人的库欣综合征因临床症状不典型，更难被早期诊断。本例患者因AECOPD就诊，期间发现低钾血症，因此完善了肾上腺皮质激素测定，发现高皮质醇血症。入院后查体发现水牛背、皮肤菲薄，但并无满月脸、多血质面容、四肢变细、皮肤紫纹等典型的库欣体貌，临床表现较为隐匿。
治疗方面，库欣病患者首选经蝶窦垂体瘤切除手术治疗，术后缓解率为75%，18个月后复发率为3.2%[8]。但就本患者而言，垂体MRI提示空泡蝶鞍，可能会掩盖潜在垂体瘤的存在，尽管手术在70%-90%的病例中可以实现治愈，但存在空泡蝶鞍的库欣病患者发生术后并发症的风险更高，包括尿崩症、垂体功能减退和脑脊液渗漏[9]。对于手术切除不可行的患者，可采取药物治疗，首选药物为米非司酮，其主要用于复发性库欣病、病灶未明或无法耐受手术的异位ACTH综合征、晚期肾上腺皮质癌所致库欣综合征患者，以迅速缓解严重高皮质醇血症[10]。
本例患者合并多种慢性病及老年综合征，且存在空泡蝶鞍，行经鼻蝶窦入路垂体瘤切除术风险大、获益不明确。经充分权衡风险/获益，并经医患共同决策后，最终选择药物治疗。
老年人库欣综合征发病率低，临床表现多不典型，相关研究报道较少。对于具有多项库欣综合征并发症（高血压、糖尿病、骨质疏松、血栓栓塞性疾病等），近期出现可疑的临床表现（皮肤菲薄、容易瘀斑、躯体脂肪分布改变），或辅助检查发现血钾减低、肾上腺增粗或存在肾上腺占位的老年患者，需考虑库欣综合征的诊断。对于无法耐受垂体手术的老年患者，口服米非司酮拮抗糖皮质激素治疗是目前可选的治疗手段之一。该患者的病情转归及远期预后有待进一步随访观察。
参考文献
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作者介绍
第一作者 张宁
医学博士，北京协和医院老年医学科主治医师，主任助理。北京医师协会老年医学专科青年医师分会常务理事。具有扎实的内科学和老年医学基础，熟悉常见老年疾病及老年综合征（衰弱、营养不良、骨骼肌减少、谵妄、焦虑抑郁、多重用药）的诊治与管理。擅长老年患者多种慢性病共存（≥2种慢病）及老年患者疑难病的诊治。承担北京协和医院中央高水平医院临床科研专项子课题一项，参与撰写《姑息治疗与安宁疗护基本用药指南》，担任编写组秘书长。获2020年度北京协和医院优秀员工，2017年、2023年北京协和医院内科优秀病房主治医师。担任中国老年医学大会、中华医学会全国肠外肠内营养学学术会议、协和-霍普金斯老年医学论坛等国家级学术会议同声翻译及交替翻译。发表SCI论文数篇，中文核心期刊论文27篇。在《健康报》、《中国医学论坛报》、《大众健康》、《健康时报》、《北京青年报》等报刊/杂志发表二十余篇老年医学科普文章。
通讯作者 康琳
北京协和医院老年医学科主任，医学博士、主任医师、硕士生研究生导师。中华医学会老年医学分会第十届青年委员会副主任委员、中华医学会老年医学分会老年营养不良与肌少症学组委员兼秘书、北京医师协会老年医学专科医师分会常务理事兼总干事、北京医师协会老年医学专科青年医师分会会长、北京医学会肠外肠内营养学分会第二届青年委员会副主任委员、北京医学奖励基金会老年医学专业委员会常务委员、中国微循环学会神经变性病专业委员会医养结合学组第一届委员会副主任委员、中国职业技术教育学会康养康育专业委员会副主任委员、北京高血压防治协会老年病专业委员会秘书长、北京健康文化促进会营养健康专业委员会秘书长、国家心血管病专家委员会健康生活方式医学专业委员会常务委员。参与多项科技部、北京市科委科研项目及协和医学院教学改革项目。发表SCI及国内核心期刊论文六十余篇。获国家级发明专利4项。
作者张宁 康琳
编辑惠敏 李蓉真
策划&审核刘晓清
执行主编张宁
主编李雪梅 康红
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